脑和脊髓海绵状血管畸形（CCM）是中枢神经系统常见的出血性血管疾病，人群患病率约为1/200。15%患者表现出家族遗传性，但绝大多数（85%）为散发性病例。CCM可导致癫痫、脑出血和其他的神经功能障碍，但当前没有靶向药物进行治疗，只能通过手术切除，而部分CCM发生位置过深，手术难度大，术后的并发症等因素限制了手术治疗的效果。因此，探究其发生机制，寻找潜在药物靶点是当前亟需解决的关键问题。2021年，我国两个研究团队（包括洪韬、张鸿祺、汪一波合作团队）首次报道了MAP3K3体细胞激活突变与散发海绵状血管畸形相关^1-2，约40%的散发性海绵状血管畸形患者中存在MAP3K3基因的体细胞突变。但MAP3K3是否是疾病的驱动因素，MAP3K3导致疾病的分子机制如何，是否可以通过阻断MAP3K3下游通路控制疾病的发展都仍未明确。

近日，北京脑科学与类脑研究中心的戈鹉平实验室和首都医科大学宣武医院神经外科洪韬、张鸿祺团队合作，在Brain杂志上发表了题为“Somatic variants of MAP3K3 are sufficient to cause cerebral and spinal cord cavernous malformations”（MAP3K3单基因体细胞突变足以诱发脑与脊髓海绵状血管畸形）的研究论文³。

在两个合作团队成员任健、黄雅姿、任叶青、涂天琦、邱宝山等共同努力下，他们建立了只在中枢神经系统血管内皮细胞中表达 MAP3K3^I441M突变体的脑和脊髓CCM小鼠模型。他们检测到该小鼠表现出与携带MAP3K3^I441M突变患者相似的病理表型。通过双光子活体成像，研究人员观察到了过表达MAP3K3^I441M突变体的内皮细胞可诱导CCM的发生发展甚至破裂出血的动态过程，并阐述了海绵状血管畸形的发生机制：畸形血管的发生是由于突变的血管内皮细胞体积不断扩张，进而导致血脑屏障的破坏，而非血管内皮细胞的增生。他们还发现，使用mTOR抑制剂雷帕霉素可以减轻MAP3K3^I441M小鼠CCM出血并减小畸形血管病灶（见图，毕湛迎绘）。这证明MAP3K3单基因突变能够导致中枢神经系统CCM的发生，实验结果为脑与脊髓CCM患者提供了有前景的治疗靶点与方案。

这项工作同时得到首都医科大学王伊龙教授、中国医学科学院阜外医院汪一波教授以及北京脑中心孙文智教授等众多团队的支持。

参考文献：

1. Hong T, Xiao X, Ren J, Cui B, Zong Y, Zou J, Kou Z, Jiang N, Meng G, Zeng G, Shan Y, Wu H, Chen Z, Liang J, Xiao X, Tang J, Wei Y, Ye M, Sun L, Li G, Hu P, Hui R, Zhang H, Wang Y.  Somatic MAP3K3 and PIK3CA mutations in sporadic cerebral and spinal cord cavernous malformations. Brain. (2021) ;144(9):2648-2658.

2. Weng J, Yang Y, Song D, Huo R, Li H, Chen Y, Nam Y, Zhou Q, Jiao Y, Fu W, Yan Z, Wang J, Xu H, Di L, Li J, Wang S, Zhao J, Wang J, Cao Y. Somatic MAP3K3 mutation defines a subclass of cerebral cavernous malformation. Am J Hum Genet. (2021);108(5):942-950.

3. Ren J, Huang Y, Ren Y, Tu T, Qiu B, Ai D, Bi Z, Bai X, Li F, Li JL, Chen XJ, Feng Z, Guo Z, Lei J, Tian A, Cui Z, Lindner V, Adams RH, Wang Y, Zhao F, Körbelin J, Sun W, Wang Y, Zhang H, Hong T, Ge WP. Somatic variants of MAP3K3 are sufficient to cause cerebral and spinal cord cavernous malformations. Brain. 2023 Mar 30:awad104.

文章连接：Somatic variants of MAP3K3 are sufficient to cause cerebral and spinal cord cavernous malformations.